2020年《ERS/ATS重症哮喘管理指南》亮点解读

在阐述6大问题之前，我们先来了解一下什么是《ERS/ATS重症哮喘管理指南》？

2014 年，ERS和ATS发布了首版有关成人和学龄儿童重症哮喘的指南，指南中将重症哮喘定义为：在哮喘诊断明确且共患疾病得到处理的前提下，需要使用高剂量吸入糖皮质激素ICS 加上第二种控制药物（和/或全身性糖皮质激素）来维持哮喘控制。

为什么要持续更新，2020年版本和2014年版本有什么区别呢？

2020年2月发布的指南与2014年版本相比，不再论述重症哮喘的诊断、鉴别、共患疾病的评估、分型和基本的处理。而是采用“患者人群、干预措施、比较和结果”PICO的方法，筛选目前重症哮喘治疗中重要的问题，最终形成6个特定的重要问题。针对这些问题，对2008年1月1日至2018年9月27日期间的文献进行了检索及荟萃分析。综合考虑获益、不良影响和证据质量等，采用迭代的共识形成流程 和推荐、评估、发展和评价的分级方法，形成共识。小编整理了指南中的六大问题。

01

• 什么是抗IL-5单抗？

抗IL-5单克隆抗体：白细胞介素IL-5是体内的一种炎症因子，它能特异性地作用于嗜酸性粒细胞，改变嗜酸性粒细胞的密度并促使其释放颗粒蛋白而引起气道损伤。抗IL-5抗体能抑制IL-5对嗜酸性粒细胞的激活，起到治疗哮喘的作用。

• 抗IL-5单抗的药物有哪些？

   

1. 获益

抗 IL‑5 和抗 IL‑5Rα治疗可减少重症嗜酸粒细胞性哮喘患者的急性发作和住院治疗的次数。美泊利单抗和贝那利珠单抗可有效降低重度糖皮质激素依赖性哮喘患者口服激素的维持剂量。

2. 安全性

3种抗IL‑5药物均耐受良好，与安慰剂组的不良反应发生频率相似。

3. 建议与结论

针对未控制的成年重症嗜酸粒细胞性哮喘和重度糖皮质激素依赖性哮喘患者，有条件的建议采用抗IL‑5策略作为附加治疗由于接受治疗的青少年或儿童人数有限，目前无法就这一年龄组使用抗IL‑5和抗IL-5Rα单抗提出建议。

4. 临床需求与展望

未来需要直接比较不同药物以进一步指导选择恰当的抗IL-5药物。预测抗IL-5治疗反应的最佳生物标志物和外周血嗜酸粒细胞的阈值都存在不确定性。抗 IL-5治疗的疗效还取决于预先存在的哮喘急性发作程度，需要在未来的研究中考虑。

所以，重症哮喘抗IL-5或IL-5α单抗治疗的生物标记物的筛选以及cut-off值的设定就尤为重要。

• 什么是FeNO？

• FeNO在支气管哮喘中的应用？

   

指南汇总了12项12-75岁儿童和成人抗IL-5治疗的随机对照试验，在回顾性分析中发现，外周血或痰嗜酸粒细胞不同对治疗的响应不同。

1. 获益

不同的抗IL-5治疗药物，用于预测哮喘控制改善和急性发作减少的特异性外周血嗜酸粒细胞计数的标准不同。然而，较少的证据表明，与外周血嗜酸粒细胞水平<150/μl、150~<300/μl和300~<500/μl的患者相比，≥500/μl患者中美泊利单抗在减少急性发作方面可有更显著的获益。

2021年发表在Lancet杂志上的MEX研究，文章表明美泊利珠单抗经治后的患者若出现恶化，可以使用FeNO加以区分。

2. 安全性

多数研究没有区分外周血嗜酸粒细胞高低与不良事件发生率的关系。美泊利珠单抗的研究数据没有发现不同外周血嗜酸粒细胞水平患者之间不良事件发生率的差异。最近的研究结果表明，贝那利珠单抗和美泊利单抗在2年和4.5年的长期使用中都保持了足够的安全性。

3. 建议与结论

在重症哮喘和既往有哮喘急性发作史的成人患者中，可以考虑使用外周血嗜酸粒细胞计数≥150/μl作为指导抗IL-5起始治疗的指标。不过，这个指标的证据级别不高。

工作组高度重视减少急性发作和更具可及性的生物标志物检测，例如FeNO。

4. 临床需求与展望

目前的证据并未显示特定水平的外周血嗜酸粒细胞计数可以作为绝对反应阈值。

需要不断探索其他的非侵入性生物标志物，例如FeNO，用于更好地预测不同抗IL‑5策略的治疗反应。

03

除了总IgE水平外，是否还应该测量特定的生物标志物来指导成人和儿童重症哮喘患者使用单克隆抗IgE抗体进行治疗？（选择的生物标志物有FeNO、外周血或痰中嗜酸粒细胞和血清骨膜素）

 

• 什么是抗IgE单抗？

 IgE是过敏性哮喘发病机制的核心，抗IgE治疗可以靶向结合血清中游离IgE，从而阻断和控制过敏性哮喘的发生及发展，是人免疫球蛋白E人源化单克隆抗体。

1967年丹佛儿童过敏研究所医院鉴定出IgE是过敏反应驱动分子，起着核心作用。科学家们也开始了靶向IgE抗体药物研发之旅。

 

 

指南汇总了3个随机双盲安慰剂对照试验，其中主要依据两项共纳入年龄在 12~75 岁之间的1014名受试者。

 

1. 获益

奥马珠单抗治疗组对比安慰剂治疗组

基线外周血嗜酸粒细胞计数≥260/μl vs <260/μl，FEV1改善更显著、急性发作率更低且首次急性发作时间延后。

FeNO≥19.5 ppb 患者vs FeNO<19.5ppb 的患者，奥马珠单抗治疗组的哮喘患者AQLQ改善更显著、急性发作率更低且首次急性发作时间延后。

骨膜素≥50 μg/L vs骨膜素<50μg/L的患者比较，AQLQ 改善更显著，但不能预测急性发作或肺功能的变化。骨膜素水平受到年龄、骨骼生长以及青春期的影响。

 

2. 安全性

无论高水平或低水平的FeNO、不同水平的外周血嗜酸粒细胞或骨膜素，奥马珠单抗组和安慰剂组的不良反应无统计学差异。

 

3. 建议与结论

在考虑使用奥马珠单抗治疗时，采用外周血嗜酸粒细胞≥260/μl或采用FeNO≥19.5 ppb作为阈值来确定青少年（>12岁）和成人重症过敏性哮喘患者更有可能从抗IgE 治疗中获益的生物标志物。

由于这些建议尚未开展前瞻性研究，并且嗜酸粒细胞或FeNO值低于建议临界值的患者仍可从奥马珠单抗中获益，因此治疗决策应谨慎考虑这些生物标志物阈值。这些建议中省略了骨膜素，因为该生物标志物在临床上不适用，且对于<12岁的儿童也不适用。

此建议强调了外周血嗜酸粒细胞和FeNO用于选择患者对提高治疗反应的作用，而对骨膜素的使用给予较低的评价。

 

4. 临床需求与展望

未来的随机对照试验应评估基线外周血嗜酸粒细胞和FeNO作为单独和联合生物标志物的临床价值，以进一步确定它们预测治疗反应的能力。

在成人和儿童重症哮喘中有必要探索生物标志物以指导继续使用及停用抗 IgE 单抗的临床决策。